Puntos tratados

Puntos tratados:
Introducción:
Contaminación en general
Contaminación por pesticidas
Definición
Tipos
Mención de pesticidas muy tóxicos y daños que causan
Piretroides
Definición
Tipos
Efectos
DeltametrinaFórmula, tipos, usos
Efectos organismos diana y no diana. Resaltando estrés oxidativo, lipoperoxidación, enzimas antioxidantes y disrupción endocrina.

Metabolismo de piretroides, comentando casos de deltametrinaInterés de los estudios en animales
Mus spretusVulnerabilidad en las crías a la exposición a tóxicos
PCR – qRT-PCR absoluta
Materiales y métodosAnimales, tratamientos, grupos experimentales…
Aislamiento de ARN
Aislamiento de proteínas y ensayos de actividad enzimática
RetrotranscripciónqRT-PCR
IntroducciónPlaguicidas, insecticidas y contaminación. ¿Qué es la deltametrina?
Definición de insecticidas. Tipo de insecticidas. Por qué se usan los insecticidas.

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El continuo crecimiento de la población mundial ha necesitado de forma paralela aumentar la producción en agricultura con el fin de poder alimentarla. Esto ha conducido a controlar de forma más exhaustiva las plagas que infectan los cultivos en crecimiento y que podrían hacer que la producción entrase en déficit, repercutiendo seriamente en la economía. Como elemento de respuesta, surgieron los plaguicidas, sustancias biológicamente activas que previenen o reducen las pérdidas producidas por plagas e incluso son capaces de aumentar el rendimiento y la calidad del cultivo. Aunque su diseño intenta reducir los posibles riesgos para la salud humana y el daño sobre el medio ambiente, cada vez aparecen nuevas publicaciones poniendo en entredicho la seguridad de los plaguicidas y es que su abuso ha conllevado a la llegada de dichos químicos a ecosistemas muy alejados del punto de aplicación, como el marino. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Damalas</Author><Year>2011</Year><RecNum>23</RecNum><DisplayText>1</DisplayText><record><rec-number>23</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525631336″>23</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Damalas, C. A.</author><author>Eleftherohorinos, I. G.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Agricultural Development, Democritus University of Thrace, Pantazidou 193, 682 00 Orestiada, Greece. [email protected]</auth-address><titles><title>Pesticide exposure, safety issues, and risk assessment indicators</title><secondary-title>Int J Environ Res Public Health</secondary-title></titles><periodical><full-title>Int J Environ Res Public Health</full-title></periodical><pages>1402-19</pages><volume>8</volume><number>5</number><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Environment</keyword><keyword>*Environmental Exposure</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Pesticides/*adverse effects</keyword><keyword>Risk Assessment</keyword><keyword>Safety</keyword><keyword>*pesticide safety</keyword><keyword>*pesticide toxicity</keyword><keyword>*risk assessment</keyword></keywords><dates><year>2011</year><pub-dates><date>May</date></pub-dates></dates><isbn>1660-4601 (Electronic) 1660-4601 (Linking)</isbn><accession-num>21655127</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21655127</url></related-urls></urls><custom2>PMC3108117</custom2><electronic-resource-num>10.3390/ijerph8051402</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>1
Uno de los mayores focos de infección en las plantaciones son los insectos, capaces de reproducirse y moverse rápidamente, lo que los convierte en potentes destructores que requieren ser controlados. De esta forma nacen los pesticidas o plaguicidas. Los pesticidas se definen como sustancias capaces de combatir plagas, de distintos tipos de animales según sus características. La clasificación de los pesticidas abarca los herbicidas, fungicidas, bactericidas, rodenticidas e insecticidas. La aparición de continuas y numerosas plagas ha conducido a consumir aproximadamente cinco mil millones de libras de pesticidas anualmente que propiciado que numerosas especies se vean afectadas al consumir vegetales expuestos a los mismos, incluida la humana, viéndose alterada su salud. Se ha observado que organofosfatados como el fenamifos o el fentión inhiben la acetilcolinesterasa e interrumpen la señalización colinérgica, alteran el sistema no colinérgico, inducen estrés oxidativo y la producción de especies reactivas de oxígeno, alteran la expresión o la estructura la acetilcolinesterasa y se unen a varias proteínas esenciales para el desarrollo y funcionamiento del transporte axónico, como la tubulina, repercutiendo en el sistema nervioso general del organismo. Por otro lado, los organoclorados como el DDT o el paration retrasan el cierre de los canales de sodio, hiperestimulando el sistema nervioso y modificando la conducción neuronal. Están asociados con la aparición de asma en la edad adulta, bronquitis crónica e incluso cáncer de pulmón.PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5EYW1hbGFzPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxMTwvWWVhcj48
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Tipo de pesticida Producto
Herbicida Clorofenoxil, derivados de urea, traizinas, amidas, glifosato
Fungicida Ditiocarbamatos, captan captofol, iprodionaBactericida Dicloronitrobenceno, agentes liberadores de cloro
RodenticidaCumarina, anticoagulantes, estricnina, fluoroacetato de sodio
Fumigante Bromuro de metilo, azufre
Insecticida Organoclorados, organofosfatados, bencenos, carbamatos, rotenona, piretroides
Tabla 1. Pesticidas más ampliamente utilizados.

Como bien hemos visto, los insecticidas se agrupan dentro del grupo de los plaguicidas. Los insecticidas son productos químicos capaces de aplacar el efecto negativo de los insectos sobre las plantaciones acabando con la vida de dichos insectos. Los insecticidas provocan daño en la salud tanto en los seres humanos expuestos de forma directa o indirecta como en el medio ambiente. Los requisitos para mejorar los perfiles toxicológicos, la legislación y un cambio continuo en las plagas de insectos han hecho necesario descubrir y desarrollar nuevos insecticidas. Uno de estos nuevos productos han sido los piretroides. Dentro de los insecticidas, diferenciamos cuatro tipos principales: botánicos, microbiológicos, sintéticos e inorgánicos. Los insecticidas botánicos, como la nicotina y las piretrinas, son aquellos obtenidos a partir de plantas aprovechando los metabolitos defensivo de las plantas contra insectos y fueron muy utilizados hasta finales de 1930. Los insecticidas microbiológicos, como Bacillus thuringiensis, son generalmente bacterias patógenas de insectos cuyo uso, en forma bacteriana o sus productos derivados, (toxinas Bt principalmente) comenzó a extenderse a partir de 1920. Los insecticidas sintéticos, como la resmetrina, son aquellos derivados de otros ya existentes tras una modificación de segmentos o dominios, lo que permite modificar sus propiedades e incluso mejorar su actividad. Su síntesis comenzó a partir de 1990. Los pesticidas inorgánicos, como antimonio, arsénico y sus conjugados con otros elementos, son aquellos de origen mineral. Su uso está poco extendido actualmente, pero fueron de los primeros en emplearse en campos de cultivo. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Jc21hbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTQ8L1llYXI+PFJl
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ADDIN EN.CITE.DATA 3-6
La exposición en animales a piretroides durante la gestación altera la formación de vasos sanguíneos en el cerebro, aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y propicia la aparición de estrés oxidativo poco después de su exposición y en períodos más largos. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Abreu-Villaca</Author><Year>2017</Year><RecNum>27</RecNum><DisplayText>7</DisplayText><record><rec-number>27</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525644459″>27</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Abreu-Villaca, Y.</author><author>Levin, E. D.</author></authors></contributors><auth-address>Departamento de Ciencias Fisiologicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), RJ, Brazil. Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA. Electronic address: [email protected]</auth-address><titles><title>Developmental neurotoxicity of succeeding generations of insecticides</title><secondary-title>Environ Int</secondary-title></titles><periodical><full-title>Environ Int</full-title></periodical><pages>55-77</pages><volume>99</volume><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Insecticides/*toxicity</keyword><keyword>Nervous System/*drug effects/embryology/*growth &amp; development</keyword><keyword>Neurotoxins/*toxicity</keyword><keyword>Organophosphates/toxicity</keyword><keyword>Pyrethrins/toxicity</keyword><keyword>*Development</keyword><keyword>*Neonicotinoids</keyword><keyword>*Neurotoxicity</keyword><keyword>*Organochlorines</keyword><keyword>*Organophosphates</keyword><keyword>*Pyrethroids: carbamates</keyword></keywords><dates><year>2017</year><pub-dates><date>Feb</date></pub-dates></dates><isbn>1873-6750 (Electronic) 0160-4120 (Linking)</isbn><accession-num>27908457</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27908457</url></related-urls></urls><custom2>PMC5285268</custom2><electronic-resource-num>10.1016/j.envint.2016.11.019</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>7 Dicha exposición puede producir una rotura a nivel mmicromolecular de la barrera hematoencefálica, permitiendo a los piretroides alterar el desarrollo del sistema nervioso central. Durante el desarrollo del cerebro, este concentra grandes cantidades de ácidos grasos insaturados, mientras que presenta bajos niveles de moléculas antioxidantes, haciendo que estas células sean más propensas a daño oxidativo. La exposición postnatal a piretroides en mosquitos durante un periodo de 8 días produjo un aumento de proteínas carboniladas y lípidos hidroperoxidados, mientras que disminuyeron los niveles de glutatión en cerebro, riñón e hígado de ratas. Además, la exposición en el mosquito podría afectar las tres etapas del desarrollo: prenatal, postnatal y perinatal, observándose daño oxidativo en las cuatro áreas mayores del cerebro: hipocampo, cerebelo, cuerpo estriado y cortex frontal, responsables de la regulación de funciones como el aprendizaje, la memoria o la lomoción. El hipocampo fue la región más afectada, con altos niveles de malonalialdehído. El estrés oxidativo producido en el mosquito también se relacionó con la regulación negativa de la concentración de glutatión reducido, potente antioxidante, presente en las cuatro áreas del cerebro de las tres etapas del desarrollo, con un máximo en el hipocampo. Esta disminución de los niveles de glutatión reducido podrían ser consecuencia de la lipoperoxidación. Un incremento en los niveles de lípidos peroxidados propicia la formación de productos aldehídicos, lo que sería responsable del decrecimiento de conjugados con glutatión. La bajada de los niveles de superóxido dismutasa en todas las regiones del cerebro podría ser crucial para el desarrollo del sistema nervioso. La superóxido dismutasa permite la defensa frente a especies reactivas de oxígeno, inactivando radicales anión superóxido. Este papel es más relevante en el sistema nervioso central ya que aquí se concentran catecolaminas oxidadas. La falta de cobertura antioxidante por la inhibición de la superóxido dismutasa se relacionaría con la acumulación de lipoperóxidos. Otra enzima antioxidante que se ve regulada negativamente es la catalasa, produciéndose una acumulación de peróxido de hidrógeno que repercutiría en la neurogénesis favoreciendo incluso la regresión de las neuritas. En relación a la alteración del sistema colinérgico, el estrés oxidativo podría tener un papel en este aspecto. El hipotálamo es rico en receptores colinérgicos. El incremento de lípidos peroxidados y la disminución de la de antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos podrían disminuir la actividad de la acetilcolinesterasa, enzima del metabolismo colinérgico. Asimismo, la unión del receptor muscarínico a su ligando se vería afectada por el estrés oxidativo. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5TaW5oYTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDY8L1llYXI+PFJl
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ADDIN EN.CITE.DATA 8 Artículos recientes informan además de que su exposición in utero produce modificaciones epigenéticas y determina que el individuo sufra enfermedades metabólicas en la edad adulta, como diabetes o síndrome metabólico. Nicolopoulou-Stamai, Maipas, 2016.

Los piretroides son plaguicidas que se emplean para acabar con las plagas que asolan los cultivos mundiales, generalmente de insectos, cuyo uso se está popularizando por sus propiedades, como su baja liposolublidad, que dificulta su absorción tópica. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Ye</Author><Year>2013</Year><RecNum>25</RecNum><DisplayText>2</DisplayText><record><rec-number>25</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525639728″>25</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Ye, M.</author><author>Beach, J.</author><author>Martin, J. W.</author><author>Senthilselvan, A.</author></authors></contributors><auth-address>School of Public Health, University of Alberta, 3-276 Edmonton Heath Clinic Academy, 11405-87 Avenue, Edmonton, AB T6G 1C9, Canada. [email protected]</auth-address><titles><title>Occupational pesticide exposures and respiratory health</title><secondary-title>Int J Environ Res Public Health</secondary-title></titles><periodical><full-title>Int J Environ Res Public Health</full-title></periodical><pages>6442-71</pages><volume>10</volume><number>12</number><keywords><keyword>*Agriculture</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Occupational Exposure</keyword><keyword>Pesticides/*toxicity</keyword><keyword>Respiratory System/*drug effects</keyword><keyword>Respiratory Tract Diseases/chemically induced/*epidemiology/prevention &amp; control</keyword></keywords><dates><year>2013</year><pub-dates><date>Nov 28</date></pub-dates></dates><isbn>1660-4601 (Electronic) 1660-4601 (Linking)</isbn><accession-num>24287863</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24287863</url></related-urls></urls><custom2>PMC3881124</custom2><electronic-resource-num>10.3390/ijerph10126442</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>2 Estos son análogos sintéticos de las piretrinas, productos químicos botánicos procedentes de las flores de crisantemo descubiertos en el siglo XIX en Asia, con un uso que se ha visto incrementado en los últimos años como sustituyente de otros plaguicidas ampliamente utilizados hasta la fecha gracias a que son fotoestables, lo que permite proteger los cultivos durante tiempos prolongados, persisten poco en el ambiente, tienen una alta actividad insecticida y presentan baja toxicidad en mamíferos y aves. Son de los insecticidas más potentes disponibles, con una cuota de mercado de en torno al 30%. Su principal utilidad es controlar plagas de atrópodos y enfermedades transmitidas por los mismos, como la malaria, y proteger cereales y grano cosechados y almacenados. Así, los piretroides pretenden tener los mismos efectos que las piretrinas reduciendo los posibles daños sobre el ecosistema y los seres humanos. Un estudio con peces reveló que exposiciones durante 48 horas a deltametrina indujeron estrés oxidativo en todos los tejidos de dicho organismo como se observa en el aumento de los de malondialdehído. La deltametrina altera el metabolismo celular de múltiples formas, pudiendo incluso inducir la de micronúcleos. El malondialdehído se genera por los lipoperóxidos que se producen a causa de la exposición a deltametrina. Ambas biomoléculas son consideradas marcadores de estrés oxidativo, resultado del daño producido por radicales libres en componentes de las membranas biológicas. Enzimas antioxidantes como la catalasa ven disminuida su actividad en presencia de deltametrina. Este hecho podría atribuirse al aumento de radicales anión superóxido. El incremento de los niveles de malondialdehído y el descenso de la actividad catalasa conducen a la degradación del hígado y su necrosis. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Kamal A Amin</Author><Year>2012</Year><RecNum>30</RecNum><DisplayText>9</DisplayText><record><rec-number>30</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525688958″>30</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Kamal A Amin, Khalid S Hashem</author></authors></contributors><titles><title>Deltamethrin-induced oxidative stress and biochemical changes in tissues and blood of catfish (Clarias gariepinus): antioxidant defense and role of alpha-tocopherol</title><secondary-title>Veterinary Research</secondary-title></titles><periodical><full-title>Veterinary Research</full-title></periodical><pages>45-53</pages><volume>8</volume><dates><year>2012</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>9 Estudios recientes revelan un posible efecto de los piretroides sobre recién nacidos e incluso una relación con enfermedades como la diabetes. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5EaW5nPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxNTwvWWVhcj48UmVj
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ADDIN EN.CITE.DATA 10, 11
Basado en las diferencias estructurales y en los signos por toxicidad y exposición prolongada en roedores, los piretroides se dividen en dos tipos. Los de tipo I (conocidos como PERM), como la aletrina, con una estructura similar, pero más tóxicos para los insectos y los mamíferos que las piretrinas, carecen de un residuo ciano en posición ?. Producen un envenenamiento de tipo I o “síndrome T” que se manifiesta en ratas con agresividad, ataxia, estremecimiento general del cuerpo, convulsiones e hiperexcitación, y en mamíferos por una parálisis creciente. Los piretroides de tipo II (conocidos como CY), donde encontramos la deltametrina, sí presentan un residuo ciano en posición ?. Generan un síndrome de coreoatetosis de tipo II conocido como “síndrome CS” que en ratas origina coreoatetosis, convulsión clónica, hipersensibilidad, estremecimiento y salivación abundante sin desprendimiento. Los nervios periféricos se ven afectados en el síndrome de tipo I, mientras que en el síndrome de tipo II el sistema nervioso central es el perjudicado. Algunos piretroides pueden producir efectos clínicos mixtos. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5LYW5la288L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDExPC9ZZWFyPjxS
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00CY

Figura 1. Estructura química del (R,S)?-ciano-3-hidroxibencil(1R,S)-cis,trans-3-(2,2-diclorovinil)2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (CY) y 3-fenoxibencil-(1R,S)-cis,trans-3-(2,2-diclorovinil)2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (PERM).

La deltametrina es un compuesto halogenado de la familia de los piretroides derivado de la tralometrina que pertenece al grupo de los insecticidas sintéticos. Presenta un grupo ciclopropano ácido unido a un residuo de alcohol. No se lixivia ni se disemina, además de sufrir una mineralización muy baja. Posee una vida media de alrededor de 72 días, es decir, se degrada lentamente. Su toxicidad sobre la mosca doméstica y el escarabajo de la mostaza, insectos usados en pruebas de toxicidad, excede la de otros piretroides, convirtiéndolo en un insecticida muy atractivo para el mundo de la agricultura, uso más extendido en la actualidad para esta molécula. Este amplio uso hace necesario realizar estudios para conocer su efecto real en la salud humana y en el medio ambiente. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5GYXJnaGFseTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTM8L1llYXI+
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ADDIN EN.CITE.DATA 11, 14, 15
Toxicidad relativa
Piretroide Mosca doméstica Escarabajo de la mostaza
Retronil y benzilfurilmetil1 Piretrina I (S) 2 150
2 Bioaletrina (S) 9 4
3 Bioresmetrina100 100
4 Bioetanometrina150 180
5 NRDC 134 240 280
6 Cismetrina42 52
7 Kadetrina39 52
Fenoxibenzil y ?-cianofenoxibenzil8 Biofenotrina31 72
9 Biopermetrina86 240
10 Permetrina69 140
11 Cypermetrina260 430
12 NRDC 156 ~1000 ~1000
13 Deltametrina2800 5500
14 Fenvalerato47 100
Tabla 2. Toxicidad de los piretroides en mosca doméstica (Musca domestica L.) y escarabajos de la mostaza (Phaedon cochleaiae Fab.) en vía tópica comparada con bioresmetrina como estándar. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Pulman</Author><Year>2011</Year><RecNum>11</RecNum><DisplayText>15</DisplayText><record><rec-number>11</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1523209878″>11</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Pulman, D. A.</author></authors></contributors><auth-address>Rothamsted Research, Harpenden, Hertfordshire AL5 2JQ, United Kingdom. [email protected]</auth-address><titles><title>Deltamethrin: the cream of the crop</title><secondary-title>J Agric Food Chem</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Agric Food Chem</full-title></periodical><pages>2770-2</pages><volume>59</volume><number>7</number><keywords><keyword>Drug Stability</keyword><keyword>History, 20th Century</keyword><keyword>History, 21st Century</keyword><keyword>*Insecticides</keyword><keyword>Light</keyword><keyword>*Nitriles/chemistry/history</keyword><keyword>*Pyrethrins/chemistry/history</keyword></keywords><dates><year>2011</year><pub-dates><date>Apr 13</date></pub-dates></dates><isbn>1520-5118 (Electronic) 0021-8561 (Linking)</isbn><accession-num>20839770</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20839770</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1021/jf102256s</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>15

Figura 2. Estructura química de la deltametrina. Piretroide compuesto por dos grupos principales, uno ácido derivado del ciclopropano y un residuo de alcohol.

En insectos, la diana molecular de la deltametrina son los canales iónicos, donde encontramos los canales de sodio dependientes de voltaje; los canales de calcio dependientes de voltaje; los canales de cloro dependientes de voltaje y ligando y el receptor de ácido ?-amino butírico (GABA). En el caso de los canales de sodio dependientes de voltaje, que se encuentran en los axones de las células nerviosas, los piretroides hacen que estos permanezcan siempre en su estado abierto e impidiendo la repolarización de la célula, que hace que el axón permanezca despolarizado, lo que se traduce en una parálisis del organismo afectado. De todas estas dianas, sólo el canal de sodio regulado por voltaje y el canal de cloro dependiente de voltaje se ven afectadas por concentraciones bajas de piretroides y se han visto implicados en ensayos de neurotoxicidad con piretroides. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Saillenfait</Author><Year>2015</Year><RecNum>14</RecNum><DisplayText>16</DisplayText><record><rec-number>14</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1523210700″>14</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Saillenfait, A. M.</author><author>Ndiaye, D.</author><author>Sabate, J. P.</author></authors></contributors><auth-address>Institut National de Recherche et de Securite, Rue du Morvan, CS, 60027, 54519 Vandoeuvre Cedex, France. Electronic address: [email protected] Institut National de Recherche et de Securite, Rue du Morvan, CS, 60027, 54519 Vandoeuvre Cedex, France.</auth-address><titles><title>Pyrethroids: exposure and health effects–an update</title><secondary-title>Int J Hyg Environ Health</secondary-title></titles><periodical><full-title>Int J Hyg Environ Health</full-title></periodical><pages>281-92</pages><volume>218</volume><number>3</number><keywords><keyword>Environmental Exposure/*adverse effects</keyword><keyword>Environmental Pollutants/*adverse effects</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Fertility/drug effects</keyword><keyword>Fetal Development/drug effects</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Insecticides/*adverse effects</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Pregnancy</keyword><keyword>Pyrethrins/*adverse effects</keyword><keyword>Health</keyword><keyword>Human biomonitoring</keyword><keyword>Insecticides</keyword><keyword>Male reproduction</keyword><keyword>Pyrethroids</keyword></keywords><dates><year>2015</year><pub-dates><date>May</date></pub-dates></dates><isbn>1618-131X (Electronic) 1438-4639 (Linking)</isbn><accession-num>25648288</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25648288</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.ijheh.2015.01.002</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>16
Los piretroides no son teratogénicos ni genotóxicos, aunque se sospecha su potencial papel como carcinogénicos. La tumorigénesis tiene lugar por un mecanismo no genotóxico donde se induce el CYP 2B, visto en ratas. Este efecto no parece observarse en humanos. En relación a la carcinogenicidad, no hay informes que vinculen la exposición oral, dermal o inhalación de piretroides. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Kaneko</Author><Year>2011</Year><RecNum>8</RecNum><DisplayText>12</DisplayText><record><rec-number>8</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1523209425″>8</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Kaneko, H.</author></authors></contributors><auth-address>Environmental Health Science Laboratory, Sumitomo Chemical Company Ltd., 1-98-3 Kasugadenaka, Konohana-ku Osaka, Japan. [email protected]</auth-address><titles><title>Pyrethroids: mammalian metabolism and toxicity</title><secondary-title>J Agric Food Chem</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Agric Food Chem</full-title></periodical><pages>2786-91</pages><volume>59</volume><number>7</number><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Carboxylic Ester Hydrolases/metabolism</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Insecticides</keyword><keyword>Oxidation-Reduction</keyword><keyword>Pyrethrins/metabolism/*pharmacokinetics/*toxicity</keyword></keywords><dates><year>2011</year><pub-dates><date>Apr 13</date></pub-dates></dates><isbn>1520-5118 (Electronic) 0021-8561 (Linking)</isbn><accession-num>21133409</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21133409</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1021/jf102567z</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>12
El interés de emplear crías de ratón radica en la mayor vulnerabilidad durante el desarrollo fetal de los neonatos y sus primeras etapas postnatales. Los organismos en desarrollo son extremadamente sensibles a perturbaciones de químicos que pueden interactuar con receptores de hormonas, produciéndose lo que conocemos como disrupción endocrina. Los efectos negativos pueden ser mucho más significativos en esta etapa y ocurren generalmente a concentraciones moleculares mucho más pequeñas de las que dañan al individuo adulto.

Durante el desarrollo fetal temprano, una cascada de genes se activa de forma secuencial y rápida. Estos procesos son críticos, lo que hace que una modificación en el funcionamiento pueda tener graves repercusiones. Una exposición a disruptores endocrinos en etapas tempranas puede repercutir en el desarrollo del sistema nervioso, el corazón, los pulmones, los huesos y el aparato reproductor. Otros son capaces de interaccionar con con adipocitos de forma directa o indirecta y alterar el mecanismo que regula el apetito y la saciedad, promoviendo un aumento de peso. A estas moléculas se les denomina obesógenos. Pueden actuar como ligandos directos de receptores nucleares de hormonas o interaccionando con moléculas de la cascada de señalización celular reguladas por hormonas. El desarrollo normal es un proceso complejo que implica el establecimiento de un entorno hormonal adecuado y preciso, necesario para desembocar los procesos de señalización para el crecimiento y la proliferación. Los disruptores endocrinos pueden alterar el metabolismo celular y la expresión génica, interrumpiendo el desarrollo fetal normal que regulan las hormonas.
La mayoría de toxinas y factores ambientales no llegan a modificar la secuencia del ADN o producir mutaciones gracias a la estabilidad del genoma, que posee mecanismos para revertir los posibles daños que estos puedan causar y mantener el genoma estable. Sin embargo, una exposición temprana a ciertos químicos puede propiciar la aparición de enfermedades en la edad adulta. El mecanismo que regula este hecho son las alteraciones en las marcas epigenéticas, que juegan un papel muy importante en la expresión de la información contenida en los genes. La epigenética se define como factores que regulan la actividad del ADN independientemente de la secuencia de este. Existen numerosos factores capaces de alterar la expresión génica, como modificaciones en las histonas, metilaciones y acetilaciones. Lo más común es estudiar las metilaciones del ADN, donde se sabe que una hipometilación de una determinada región del material genético induce un aumento en la expresión de la zona, mientras que una hipermetilación conduce a una disminución de su expresión. Los patrones de metilación se definen durante el desarrollo embrionario y son responsables de la programación de la célula necesaria para su transformación desde célula embrionaria hasta célula diferenciada. En ciertos casos, los factores ambientales inducen la transmisión heredable de las enfermedades a través de las generaciones sucesivas. Este hecho se conoce bajo el nombre de herencia transgeneracional epigenética.
Cuando tiene lugar el desarrollo el organismo es extremadamente sensible a influencias ambientales pudiéndose perder y posteriormente reestablecer el programa epigenético del embrión. Si bien la exposición a agentes ambientales puede no dar lugar a fenotipos claros, estas exposiciones pueden alterar la programación epigenética de las células somáticas y germinales, induciendo cambios funcionales sutiles que conducen a enfermedades en etapas más tardías y en las generaciones futuras. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Schug</Author><Year>2011</Year><RecNum>29</RecNum><DisplayText>17</DisplayText><record><rec-number>29</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525648743″>29</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Schug, T. T.</author><author>Janesick, A.</author><author>Blumberg, B.</author><author>Heindel, J. J.</author></authors></contributors><auth-address>National Institute of Environmental Health Sciences, Division of Extramural Research and Training, Cellular, Organ and Systems Pathobiology Branch, Research Triangle Park, NC 27709, USA. [email protected]</auth-address><titles><title>Endocrine disrupting chemicals and disease susceptibility</title><secondary-title>J Steroid Biochem Mol Biol</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Steroid Biochem Mol Biol</full-title></periodical><pages>204-15</pages><volume>127</volume><number>3-5</number><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>*Disease Susceptibility</keyword><keyword>Dose-Response Relationship, Drug</keyword><keyword>Endocrine Disruptors/*toxicity</keyword><keyword>Environmental Pollutants/*toxicity</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Metabolic Diseases/chemically induced</keyword><keyword>Obesity/chemically induced</keyword><keyword>Pregnancy</keyword><keyword>Reproduction/drug effects</keyword></keywords><dates><year>2011</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>1879-1220 (Electronic) 0960-0760 (Linking)</isbn><accession-num>21899826</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21899826</url></related-urls></urls><custom2>PMC3220783</custom2><electronic-resource-num>10.1016/j.jsbmb.2011.08.007</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>17
1.2. Metabolismo de piretroides
En lo que concierne a la absorción, el mayor ratio de absorción en ratones y ratas se observa por vía oral, mientras que por vía dermal es baja. La absorción oral depende del vector usado para suministrar la dosis. Tras la absorción no se observa ninguna acumulación de piretroides en tejidos concretos. El carbono derivado del residuo de ciano se excreta de forma incompleta y se bioacumula en la piel y el estómago. La excreción incompleta se debe a la distribución del líquido extracelular y su unión parcial con la albúmina sérica. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Kaneko</Author><Year>2011</Year><RecNum>8</RecNum><DisplayText>12</DisplayText><record><rec-number>8</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1523209425″>8</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Kaneko, H.</author></authors></contributors><auth-address>Environmental Health Science Laboratory, Sumitomo Chemical Company Ltd., 1-98-3 Kasugadenaka, Konohana-ku Osaka, Japan. [email protected]</auth-address><titles><title>Pyrethroids: mammalian metabolism and toxicity</title><secondary-title>J Agric Food Chem</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Agric Food Chem</full-title></periodical><pages>2786-91</pages><volume>59</volume><number>7</number><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Carboxylic Ester Hydrolases/metabolism</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>*Insecticides</keyword><keyword>Oxidation-Reduction</keyword><keyword>Pyrethrins/metabolism/*pharmacokinetics/*toxicity</keyword></keywords><dates><year>2011</year><pub-dates><date>Apr 13</date></pub-dates></dates><isbn>1520-5118 (Electronic) 0021-8561 (Linking)</isbn><accession-num>21133409</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21133409</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1021/jf102567z</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>12
Su bioacumulación no se observa en plantas, posiblemente debido a que estas no son capaces de absorber grandes macromoléculas a través de su sistema radicular, aunque sí se han registrado altas concentraciones de piretroides en animales como el gusano común o los peces, viéndose estos últimos altamente intoxicados por los piretroides. No obstante, su daño radica en la dosis del mismo y el peso del organismo. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5DaGFuZzwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTY8L1llYXI+PFJl
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ADDIN EN.CITE.DATA 18, 19
Numerosos estudios han caracterizado el metabolismo y la toxicidad de las piretrinas. Sin embargo, no se conoce con certeza qué enzimas y rutas están implicadas en dicho proceso, sólo existen ciertos indicios. El órgano por excelencia que se encarga de detoxificar xenobióticos, como los piretroides, es el hígado, objeto de estudio en nuestra investigación. Las reacciones de biotransformación que sufren los piretroides en tal órgano son oxidaciones, hidrólisis de ésteres y conjugaciones, que en animales se desarrollan en reacciones de fase I y fase II. Las reacciones de fase I, se dan en primer lugar, siendo estas las oxidaciones e hidrólisis de ésteres. En la fase II tiene lugar la conjugación del producto de reacción con un metabolito para generar un derivado lipofílico o hidrofílico. Los derivados hidrofílicos se generan por conjugación con ácido glucurónico, sulfatos o aminoácidos, lo que permite que sean fácilmente excretables en la orina gracias a su solubilidad en agua. Los derivados lipofílicos son menos frecuentes. Muestran mayor biorretención que los derivados hidrofílicos. Los metabolitos derivados de los piretroides muestran una menor toxicidad oral aguda que los compuestos de partida, con lo cual un metabolismo rápido conduce a una baja toxicidad de los piretroides en mamíferos.

La hidrólisis de ésteres (reacción de fase I) tiene lugar con mayor extensión en los isómeros trans y los alcoholes primarios derivados en comparación con los isómeros cis y los alcoholes secundarios derivados de los piretroides. Las oxidaciones tienen lugar en múltiples zonas del compuesto, dependiendo de la estructura química del piretroide. La deltametrina sufre reacciones de oxidación. El ácido 3-fenoxibenzoico, un metabolito común de detoxificación de los piretroides que tienen un alcohol 3-fenoxibencílico o alcohol R-ciano-3-fenoxibencílico en el residuo alcohol, se conjuga con varias moléculas. El conjugado de glicina es la forma más encontrada en ovejas, gatos y jerbos. Asimismo, se han encontrado conjugados de tiocianato, como en el caso de la deltametrina, y ácido sulfónico. El tiocianato se forma a partir de la conversión del ión ciano que se desprende de la hidrólisis del ester de los piretroides. Los conjugados con ácido sulfónico tienen un grupo de ácido sulfónico incorporado en el doble enlace del residuo 3,4,5,6-tetrahidroftalimida de la tetrametrina. Estos últimos derivados se generan en el intestino.

Se han descubierto tres tipos de conjugados lipofílicos derivados de los piretroides: ésteres de colesterol (fenvalerato), glicéridos y conjugados con ácidos biliares (fluvanilato).

Figura 4. Sitios que sufren reacciones de oxidación (fase I) de la deltametrina.

No se han encontrado diferencias significativas en términos de absorción, metabolismo y excreción de casi ninguno de los piretroides debido a isomerías excepto en el caso del fenvalerato, que muestra diferencias en la formación del conjugado lipofílico.

En humanos, el metabolismo de los piretroides se da mediante hidrólisis de ésteres de forma predominante. Humanos y ratones exhiben habilidades comparables para hidrolizar enlaces éster y oxidar varios sitios de los piretroides. El efecto tóxico de los piretroides está inversamente relacionado con su ratio de eliminación metabólica, donde la oxidación por el citocromo P450 y la hidrólisis mediada por carboxilesterasas juegan el papel principal. Los citocromo P450 (CYP) oxidasas involucrados en estas biotransformaciones de piretroides son CYP1A2, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4. CYP2E1 juega un papel crucial en hidroxilaciones en posición 4′ del residuo 3′-fenoxibencil alcohol. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Jc21haWw8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDEzPC9ZZWFyPjxS
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ADDIN EN.CITE.DATA 12, 14
Animal modelo: mus spretusAnte la imposibilidad de emplear seres humanos, entre varios motivos por razones éticas, como sujetos experimentales de estudio, la comunidad científica lleva décadas utilizando modelos de estudio. Así, encontramos numerosos modelos en todos los reinos, aunque los más abundantes se concentran en el reino animal, comenzando en algunos más alejados filogenéticamente del ser humano, como la mosca Drosophila melanogaster y terminando en otros más cercanos al mismo, como Pan troglodytes, el cimpancé común. Gracias a su empleo, han podido realizarse grandes avances en investigación biomédica, permitiendo caracterizar enfermedades, dianas terapéuticas y evaluar el efecto de nuevos fármacos, contaminantes y tratamientos. Los modelos animales no sólo se escogen porque son ideales para cuestiones biológicas importantes y su cercanía al ser humano, sino porque además son fáciles de manipular. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5HYW88L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDE1PC9ZZWFyPjxSZWNO
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ADDIN EN.CITE.DATA 20, 21
En el laboratorio, el ratón es uno de los vertebrados más usados como organismo modelo debido a la gran sintenia cromosómica que presenta con los humanos y la fácil crianza y cuidado de los mismos, convirtiéndolo en un candidato ideal debido a que responde a los estímulos de forma semejante a humanos. La extensa mayoría de estirpes de ratón que encontramos en el laboratorio son híbridos artificiales generados por el cruzamiento de determinadas subespecies de la especie Mus musculus. El cruzamiento endogámico ha derivado en una merma de la variabilidad genética, obteniendo poco polimorfismo genético. Esto ha convertido a Mus musculus en un modelo inservible para estudios de respuesta individual. Como solución a este problema se viene usando desde hace pocos años el modelo Mus spretus, que es la antítesis en cuanto a polimorfismos genéticos con respecto a Mus musculus. El ratón Mus spretus puede encontrarse en varias regiones de Francia, Portugal, España, Marruecos y Túnez. Se caracterizan por ser más pequeños que las estirpes de ratón que encontramos en el laboratorio, más nerviosos, inquietos y sensibles al estrés, siendo más salvajes y menos domésticos que el ratón común empleado en la mayoría de los casos. Precisan unas condiciones de crianza mucho más controladas para que establezcan colonias con las que realizar estudios. Todo esto hace que el trabajo con los ratones Mus spretus sea más laborioso que con Mus musculus, aunque su mayor variabilidad genética recompensa este hecho, lo que permite comprender mejorar el funcionamiento de las enfermedades multigénicas.

Ambas especies poseen una alta homología, lo que permite poder usar casi toda la información relativa a genoma, proteoma, transcriptoma, metaboloma, etc. de Mus musculus que se recoge en las bases de datos y aplicarla en los estudios con Mus spretus para realizar estudios heterólogos, no habiéndose necesitado un estudio completo desde cero como en el caso de haber escogido otro animal modelo menos emparentado. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5EZWphZ2VyPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwOTwvWWVhcj48
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ADDIN EN.CITE.DATA 22, 23
Nuestro estudio emplea crías macho de ratón debido a que presentan menos fluctuación en cuanto a niveles de hormonas sexuales se refiere, factor que puede interferir en los resultados que se obtengan. Se ha constatado las crías de rata de 11 y 21 días son 11 y 7 veces más sensibles respectivamente a deltametrina que los individuos adultos debido a la insuficiencia metabólica que presentan estos organismos en sus primeras etapas tras el nacimiento, lo que incrementa la letalidad de la deltametrina en ratas inmaduras. Los grupos ?-ciano presentes en los piretroides sería en particular los que harían a las ratas con pocos días, con capacidad metabólica relativamente limitada, más sensibles a dichas sustancias. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>L. P.</Author><Year>1994</Year><RecNum>26</RecNum><DisplayText>24</DisplayText><record><rec-number>26</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525642017″>26</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>L. P., Doherty, J. D., Law, M. W., Reiter, L. W. and Crofton, K. M.</author></authors></contributors><titles><title>Age-dependent differences in the susceptibility of rats to deltametrhin</title><secondary-title>Toxicology and Applied Pharmacology</secondary-title></titles><periodical><full-title>Toxicology and Applied Pharmacology</full-title></periodical><pages>186-190</pages><volume>126</volume><dates><year>1994</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>24

Figura 3. Sintenia entre los cromosomas de ratón y humano. Fragmentos >300 kb con sintenia en humanos están superpuestos en el genoma del ratón. Cada color se corresponde con un cromosoma humano.

PCR cuantitativa a tiempo real (qRT-PCR)
La PCR a tiempo real, PCR cuantitativa (qPCR) o RT-PCR es el registro continuo de la señal fluorescente arrojada por una o varias reacciones de PCR en un número de ciclos determinado. Es por tanto, una conversión de la señal de fluorescencia en valor numérico para cada muestra. Este es un método analítico empleado en bioquímica y biología molecular, con grandes aplicaciones biotecnológicas, que posibilita el análisis de la actividad de un organismo viviente ante cambios en un proceso biológico inducidos por agentes naturales o artificiales con el uso de los ácidos nucleicos del mismo (ARNm o ADN). Se trata de la técnica más ampliamente usada en la actualidad, con enorme reproducibilidad, especificidad y sensibilidad, pues es capaz de detectar cambios muy pequeños en la cantidad de ácidos nucleicos (ARNm, ADNc, ADN). A diferencia de la PCR final, la qRT-PCR es una técnica que permite la cuantificación de transcritos, lo que va a permitir observar el valor biológico denotado por alteraciones en el medio en el que se encuentra el organismo, que cambia su patrón de expresión para adaptarse a este. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Eb29tczwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTQ8L1llYXI+PFJl
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ADDIN EN.CITE.DATA 25
En su etapa inicial, la cuantificación de ácidos nucleicos se realizaba utilizando timidina trifosfato (UTP) o desoxitimidina trifosfato (dTTP) marcada con radioisótopos que era añadida a cultivos celulares mediante ensayos in vitro, midiendo su incorporación en los ácidos nucleicos precipitándolos con ácido tricloroacético (TCA). La incorporación de radioisótopos se utilizó durante mucho tiempo y permitió que la técnica despegase y se popularizase, pero no permitía identificar o cuantificar genes específicos. La primera lanza rota en favor de la identificación específica de genes vino gracias a la aparición de las técnicas Southern, seguida del Northern en 1975. Sin embargo, ninguno de estos métodos era cuantitativo. Años más tarde, en 1983, Kary Mullis facilitó un protocolo para realizar la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), técnica que revolucionó la bioquímica y la biología molecular, así como múltiples áreas, que ha tenido un impacto enorme en la investigación biológica. Esta técnica, acoplada a la retrotranscripción, permitiría cuantificar transcritos de ARN con un número de copias muy pequeño y vino a sustituir a las técnicas tradicionales de análisis de transcritos anteriormente citadas.
El fundamento de la cuantificación de ARN se halla en la síntesis de ADNc (ADN complementario) por la retrotranscriptasa, una enzima, a partir de un molde de ARN. Esta técnica es conocida como retrotranscripción. Se trata de un proceso lineal, es decir, una molécula de ARN se convierte en una sola molécula de ADNc, ácido nucleico que permite amplificación.
El análisis de la cuantificación se realiza mediante curvas de amplificación. Cuando la curva de amplificación corta a la línea umbral, encontramos el ciclo umbral (CT), que es el punto de despegue. Generalmente sólo se impone una sola línea umbral, pero pueden establecerse varias si hay poca cantidad de ARNm. Aquí la fluorescencia, emitida por el fluoróforo empleado, el SYBR Green I, aumenta de forma significativa conforme a la registrada en la basal. Este fluoróforo es inespecífico, se une a ADN de doble cadena y evita tener que emplear cebadores específicos para detectar cada transcrito de interés. La curva de amplificación se satura a un número alto de ciclos, pudiendo llegar incluso a decaer por degradación del fluoróforo. Puede correlacionarse el número de moléculas de ARNm iniciales con las finales mediante la siguiente expresión algebraica.

XCT=X0+1+ECTsiendo Xo el número de moléculas iniciales de transcrito, XCT la cantidad de moléculas cuando se llega al ciclo umbral (CT) y E la eficiencia de amplificación.

Figura 4. Curva de amplificación. Observamos la intensidad de fluorescencia emitida por la amplificación del ADNc procedente de dos transcritos distintos, uno con mayor expresión (verede) y otro con menor expresión (azul) como se aprecia en el corte de la curva con la línea umbral (CT)
Libro: Real time PCR. http://www.gene-quantification.com/dorak-book-real-time-pcr-2006.pdf
Los dispositivos que emplea la qRT-PCR son un termociclador que tiene acoplado una fuente de luz ultravioleta que va a permitir excitar al fluoróforo empleado; un sistema de detección de la fluorescencia y un sistema de detección, que va analizar cuantitativamente la fluorescencia captada. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5OYXZhcnJvPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxNTwvWWVhcj48
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ADDIN EN.CITE.DATA 26
La cuantificación de transcritos puede realizarse de dos formas: relativa o absoluta. La cuantificación relativa detecta cambios en el estado estacionario de la transcripción de un gen. Un estándar relativo es una muestra, denominada calibrador, que se usa para realizar diluciones seriadas con unidades arbitrarias. El calibrador puede ser cualquier ácido nucleico del que se conozca su concentración y tamaño del amplicón. Durante la qRT-PCR el valor de CT obtenido para el transcrito diana se compara con el del calibrador y se anota como si presenta mayor o menor concentración de ARNm. En contraposición, la cuantificación absoluta de transcritos, técnica que utilizamos en nuestros experimentos, permite conocer de forma precisa el número de copias de ARNm. Requiere construir curvas de estandarización absolutas para cada amplicón concreto para asegurar una retrotranscripción y un perfil de amplificación de PCR precisos. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Bustin</Author><Year>2000</Year><RecNum>31</RecNum><DisplayText>27</DisplayText><record><rec-number>31</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525712874″>31</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>S. A. Bustin</author></authors></contributors><titles><title>Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays</title><secondary-title>Journal of Molecular Endocrinology</secondary-title></titles><periodical><full-title>Journal of Molecular Endocrinology</full-title></periodical><pages>169-193</pages><volume>25</volume><dates><year>2000</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>27 La gran mayoría de los estudios utilizan la metodología relativa, lo que conlleva a utilizar calibradores de una forma muy exhaustiva. En este tipo de experimentos se debe considerar la aptitud de la referencia usada en la cuantificación relativa. ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Bustin</Author><Year>2009</Year><RecNum>32</RecNum><DisplayText>28</DisplayText><record><rec-number>32</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525713654″>32</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Bustin, S. A.</author><author>Benes, V.</author><author>Garson, J. A.</author><author>Hellemans, J.</author><author>Huggett, J.</author><author>Kubista, M.</author><author>Mueller, R.</author><author>Nolan, T.</author><author>Pfaffl, M. W.</author><author>Shipley, G. L.</author><author>Vandesompele, J.</author><author>Wittwer, C. T.</author></authors></contributors><auth-address>Centre for Academic Surgery, Institute of Cell and Molecular Science, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, London, UK. [email protected]</auth-address><titles><title>The MIQE guidelines: minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments</title><secondary-title>Clin Chem</secondary-title></titles><periodical><full-title>Clin Chem</full-title></periodical><pages>611-22</pages><volume>55</volume><number>4</number><keywords><keyword>Humans</keyword><keyword>Molecular Diagnostic Techniques</keyword><keyword>Nucleic Acids/chemistry/genetics</keyword><keyword>Polymerase Chain Reaction/*methods/*standards</keyword><keyword>Publishing/*standards</keyword><keyword>Reverse Transcription/genetics</keyword><keyword>Terminology as Topic</keyword><keyword>Time Factors</keyword></keywords><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Apr</date></pub-dates></dates><isbn>1530-8561 (Electronic) 0009-9147 (Linking)</isbn><accession-num>19246619</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19246619</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1373/clinchem.2008.112797</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>28
Objetivos
Mediante una aproximación ómica dirigida, fundamentalmente transcriptómica y proteómica, este trabajo tiene como objetivo conocer el efecto de la deltametrina en los niveles de transcritos de diversos genes antioxidantes, detoxificantes y relacionados con el anabolismo esteorideo en ratones macho recién nacidos de madres expuestas durante la gestación ante dicho piretroide, e informar de su posible efecto perjudicial sobre la salud. El conocimiento obtenido ayudará a esclarecer el mecanismo molecular de toxicidad de los piretroides en humanos y otras especies, que no están claros, además de encontrar biomarcadores tempranos de contaminación. Así, obtendremos una primera aproximación sobre qué mecanismos de respuesta se desencadenan ante exposiciones de deltametrina.

Materiales y métodos
Animales, tratamientos y muestras
Los experimentos con animales se realizaron siguiendo las normas del Comité Ético de Experimentación Animal (CEEA) del Comité de Bioética de la Universidad de Córdoba, contando con su aprobación previa.

Para los mismos se manipularon ratones Mus spretus (ratón moruno o argelino) de la estirpe consanguínea SPRET/EiJ, lo que ayuda a reducir las diferencias interindividuales, características de los individuos de vida libre. La estirpe SPRET/EiJ es fruto de ratones capturados en Puerto Real (Cádiz, España), gracias a continuos cruzamientos consanguíneos durante aproximadamente de 80 generaciones en The Jackson Laboratories. El suministro de la deltametrina, insecticida en estudio, a los animales se realizó en las instalaciones del Servicio de Animales de Experimentación (SAEX) de la Universidad de Córdoba durante 2015.

Varios ratones de ambos sexos (peso aproximado 11-13 g), se mantuvieron, durante el periodo de experimentación, en un laboratorio acondicionado a tal efecto, con un fotoperiodo 12:12 h, temperatura ambiental 25 ± 2° C bajo una dieta a bene placito. El grupo control se alimentó con pienso Harlan™ triturado combinado con aceite refinado de maíz (30 mL de aceite por cada kg de pienso). Los grupos problema se alimentaron con pienso triturado mezclado con aceite refinado de maízen la misma proporción y con deltametrina (Fluka® SIGMA-ALDRICH) a razón de 90 mg deltametrina/kg pienso, siendo suministrado durante 60 días. La dosis media acumulada fue de 18 mg por ratón (ingesta de 25 mg/kg de peso y día). Tanto el agua como el alimento se retiraban y depositaban nuevamente cada 3 días con el fin de asegurar la no alteración de las propiedades de la deltametrina. La cantidad de pienso retirada se pesaba para realizar un recuento de la dosis real ingerida. A los ratones bajo estas condiciones se les permitió cruzarse entre sí con el fin de obtener nuevas generaciones. Las crías macho de X días de esta generación venidera, objeto de nuestro experimento, fueron pesadas finalizadas las exposiciones y sacrificadas por dislocación cervical. Se utilizaron 2 individuos para una sola condición experimental más 2 individuos para el control, que se mantuvieron en jaulas individuales. Como punto final a la manipulación con las crías de ratón, se procedió a la extracción del hígado, su lavado con solución salina al 0,9%, congelación en nitrógeno líquido y conservación a -80°C. Con ayuda de un crio-homogeneizador Freezer/Mill® (SPEX Sample Prep) se disgregaron las muestras de hígado para terminar almacenadas a -80°C con vistas a evitar cualquier daño que pueda ocasionarse en los tejidos y sus biomoléculas.

Preparación de extractos proteicos y ensayos de actividad enzimática
La extracción de proteínas para posterior realización de los ensayos de actividad enzimática se realizó utilizando fracciones de 80 mg de tejido hepático compuestas por mezclas de los animales de un mismo grupo experimental. Las muestras se homogeneizaron en una solución de 20 mM Tris-HCl pH 7,6 con 0,5 M de sacarosa, 0,15 M KCl, 1 mM PMSF y 100 µL/mL de inhibidores de proteasas (Sigma Protease inhibitor P8340). Posteriormente se añadió DTT para obtener concentraciones fijas de muestra. Los lisados se clarificaron por centrifugación (16000 g, 4°C, 10 min) y, a continuación, se trataron con benzonasa (500 U/mL muestra) durante 30 min a temperatura ambiente con el fin de acabar con cualquier resto de ácido nucleico. Seguidamente se realizó una ultracentrifugación a 100200 g 4°C durante una hora a 4°C y se recuperaron los sobrenadantes. Como punto final se determinó la concentración de proteínas utilizando empleando como albúmina de suero bovino (BSA) para confeccionar la recta de calibrado.

Actividad superóxido dismutasa (SOD)
La determinación de la actividad superóxido dismutasa (SOD) se realizó mediante el método de McCord y Fridovich ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>McCOrd</Author><Year>1969</Year><RecNum>35</RecNum><DisplayText>29</DisplayText><record><rec-number>35</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525715006″>35</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>McCOrd, J. M., Fridovich, I.</author></authors></contributors><titles><title>Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein)</title><secondary-title>Journal of Biological Chemistry </secondary-title></titles><periodical><full-title>Journal of Biological Chemistry</full-title></periodical><pages>6049-55</pages><volume>244</volume><number>22</number><dates><year>1969</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>29. La mezcla de reacción contenía 50 mM KH2PO4, pH 7,8, 10 mM citocromo C, 0.1 EDTA, 50 mM hipoxantina y 0,075 xantina oxidasa. La cinética de la reacción se determinó evaluando la absorbancia a longitud de onda de 550 nm durante 2 minutos y la actividad específica se expresó en U/mg de proteína. Aplicado a este ensayo, una U es la cantidad de muestra necesaria para inhibir un 50% de la tasa de reducción del citocromo c por el anión superóxido generado por el sistema xantina/hipoxantina oxidasa.

Actividad catalasa (CAT)La actividad catalasa (CAT) se midió por el método de Aebi ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Hugo AEBI</Author><Year>1974</Year><RecNum>36</RecNum><DisplayText>30</DisplayText><record><rec-number>36</rec-number><foreign-keys><key app=”EN” db-id=”zdt5axr5crvvreed0wa5aep4wwrzdwx90sww” timestamp=”1525716698″>36</key><key app=”ENWeb” db-id=””>0</key></foreign-keys><ref-type name=”Journal Article”>17</ref-type><contributors><authors><author>Hugo AEBI, Sonja R. WYSS, Bernhard SCHERZ, Frantisek SKVARIL</author></authors></contributors><titles><title>Heterogeneity of erythrocyte catalase II. Isolation and characterization of normal and variant erythrocyte catalase and their subunits</title><secondary-title>European Journal of Biochemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>European Journal of Biochemistry</full-title></periodical><pages>137-45</pages><volume>48</volume><number>1</number><dates><year>1974</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>30. Se añadió la muestra proteica a la mezcla de reacción que contenía 17 mM de buffer fosfato potásico, pH 7,0 y 20 mM H2O2. La velocidad de la reacción se observó midiendo la absorbancia a 240 nm durante 2 minutos. La actividad específica se establece con los µmol de H2O2 consumidos por minuto (UI) y mg de proteína. El coeficiente de extinción molar empleado ha sido 0,04 mM-1 cm-1.

Glutatión peroxidasa (GPX)
El seguimiento de la actividad glutatión peroxidasa (GPX) se realizó tal y como está descrito en la referencia PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5NYXJ0aW4tRGlhejwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDg8L1ll
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ADDIN EN.CITE.DATA 31, utilizando hidroperóxido de cumeno iniciador de la reacción. La mezcla de reacción estaba compuesta por 41,8 mM de buffer fosfato potásico pH 7,5 con 0,208 mM azida de sodio, 0,05 M ?-NADPH+H+ y 3,325 U/mL de glutatión reductasa. La reacción empieza al añadir 15 mM de hidroperóxido de cumeno. La tasa de la reacción se midió a 340 nm durante 4 mimutos y la actividad específica se indica como µmol de ?-NADPH+H+ consumido por minuto (UI) y mg de proteína. El coeficiente de extinción molar utilizado fue 6,22 mM-1 cm-1.

Cuantificación de transcritos
Aislamiento de ARN y síntesis de ADNcSe aisló el ARN total utilizando el kit comercial AllPrep® DNA/RNA/Protein (QIAGEN), basado en lisis con isotiocianato de guanidinio, a partir de fracciones de 30 mg de tejido hepático de cada muestra (2 individuos para la única condición experimental: deltametrina 25 mg/kg de peso y día más 2 individuos control), siguiendo las instrucciones del fabricante. Se homogeneizó el tejido en tampón de lisis, y se centrifugó el lisado a máxima velocidad durante 3 min para eliminar los restos celulares. El sobrenadante se transfirió a una AllPrep DNA spin column colocada en un tubo colector y se centrifugó durante 30 s a 16000 g para retirar el ADN. Al flujo recogido en el tubo colector se añadió etanol 100%, se mezcló bien, se transfirió a una RNeasy spin column colocada sobre un nuevo tubo colector y se centrifugó durante 15 s a 16000 g. El ARN se trató con ADNasa, se lavó con los buffers suministrados con el kit y se eluyó con 50 µL de grado biológico (libre de ADNasa, ARNsa y proteasas). El ARN aislado se concentró en un SPD SpeedVac® (Thermo Savant) hasta un volumen final de unos 50 µl, se desnaturalizó durante 10 minutos a 60°C y se almacenó a -80°C. La concentración del ARN total y su pureza se determinaron midiendo la ratio de absorbancia entre 260 nm y 280 nm en un espectrofotómetro con lámpara UV (DU800 Spectrophotometer BECKMAN COULTER) utilizando una cubeta Hellma. La integridad del ARN se comprobó mediante cromatografía capilar en un Agilent 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies) en el SCAI, que proporciona el valor de RIN (RNA Integrity Number, cuyos valores van desde 0 para un ARN degradado hasta 10 para un ARN íntegro) para cada una de las muestras. Sólo se usó ARN con valores de RIN superiores a 8 y ratios de absorbancia 260nm/280nm de ~2,0. Para asegurarnos de que no existe contaminación con ADN genómico (ADNg) en la muestra se realizó una amplificación del gen Gapdh empleando cebadores específicos para dicho gen (FW: 5′-GGCTGCCCAGAACATCATCCCTGCAT-3′; Rev: 5′- CCAATGTGTCCGTCGTGGATCTGACGT-3′) sin retrotranscripción previa.

El ADNc se sintetizó partiendo de 2 µg de ARN total aislado de cada muestra. La mezcla de reacción presentaba 500 µM de cada dNTP, 100 µM de DTT, cebadores hexaméricos aleatorios (6,25 ng/µL), 40 U de inhibidor de ribonucleasas y 200 U de retrotranscriptasa M-MLV (Moloney Murine Leukemia Virus) en un volumen final de 20 µL. Todos los reactivos procedían de la casa comercial, Invitrogen. Las reacciones se llevaron a cabo en un termociclador GeneAmp PCR System 9700 (PE Applied Biosystems). El protocolo seguido consta de tres pasos: 10 min a 25°C (hibridación de los cebadores), 50 min a 37?C (retrotranscripción) y 15 min a 70?C (inactivación de la retrotranscriptasa). Existe un paso final a -4°C cuya duración se extiende hasta que la muestra se retira del termociclador para asegurar la integridad de la misma. Tras la retrotranscripción, los ADNc se diluyeron con agua de grado biológico para obtener una concentración final de trabajo de 25 ng/µL.

Diseño de cebadores
La retrotranscripción puede realizarse con tres tipos de cebadores: oligo-dT, hexámeros aleatorios o específicos. Con el fin de realizar la retrotranscripción, usamos cebadores inespecíficos, también denominados hexámeros aleatorios. Estos primers nos permitirán crear ADNc de todo el ARN aislado, indistintamente de la secuencia del mismo.
La cuantificación absoluta de transcritos por qRT-PCR se llevó a cabo utilizando cebadores específicos de secuencias de Mus spretus que se muestran en la tabla 1, donde se indican también sus características y procedencia. Estos cebadores específicos nos ayudan a conocer el grado de expresión génica de genes candidatos que participan en la detoxificación de piretroides y compuestos relacionados con los mismos, como especies reactivas de oxígeno. Constan de una alta temperatura de fusión, lo que garantiza un aumento en la especificidad de la amplificación, ya que cuanto mayor sea dicha temperatura, menor será la probabilidad con la que el cebador se una a una región del ADN no complementaria, no específica. Adicionalmente, esto va a permitir realizar los ciclos de extensión en dos pasos en lugar de los tres convencionales, lo cual va garantizar una mejor conservación de la ADN polimerasa y del fluoróforo, SYBR Green I, utilizados. Sin embargo, el ensayo con cebadores específicos supone dos problemas: primero, precisa más ARN de las muestras debido a que sólo puede realizarse un ensayo a partir de cada reacción de obtención de ADNc; segundo, no pueden emplearse si se va a realizar una reacción múltiple (más de una reacción de PCR en tiempo real).PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Eb29tczwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTQ8L1llYXI+PFJl
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ADDIN EN.CITE.DATA 25
Condiciones de amplificación para cuantificación de transcritos por qRTC-PCR en tiempo real
Las reacciones de qRT-PCR en tiempo real se llevaron a cabo por duplicado o triplicado, dependiendo del transcrito a analizar, usando 50 ng de ANDc por reacción en un volumen final de 25 µL. La mezcla de reacción contenía 0,3 µM de cada cebador, 3 mM MgCl2, 250 µM de cada dNTP, 0,75 unidades de ADN polimerasa Platinum Taq™ (Invitrogen), y 1:100000 del fluoróforo SYBR Green I (Roche). Comienza con un periodo de 2 min a 95°C para la activación polimerasa, que presenta un anticuerpo termolábil unido a su sitio activo, al cual le sucedieron 40 ciclos que incluían, cada uno, un paso de desnaturalización (15 s, 95°C) y un paso de hibridación/extensión (30 s, 70°C). Tras los 40 ciclos, se incluyó un paso de desnaturalización (1 minuto a 95°C) y se realizó una curva de disoaciación incrementando la temperatura desde 65°C hasta 95°C, a razón de 0,5°C cada 5s, con el fin de poder observar mejor el punto de inflexión, para comprobar si, como cabe esperar, sólo existe un único de amplificación y por tanto no tuvo lugar la formación de dímeros de cebadores o la contaminación con ADN exógeno. Existe un paso final a -4°C, el cual finaliza cuando la muestra se retira del equipo, que tiene por fin conservar la muestra. La reacción se llevó a cabo en un termociclador CFX96 (Bio-Rad), que permite el seguimiento de la emisión de fluorescencia al final de cada ciclo de amplificación y nos proporcionó los valores de CT (ciclo umbral, punto en el cual la fluorescencia de la reacción sobrepasa la fluorescencia basal, umbral o “threshold”). La curva de amplificación relaciona la fluorescencia registrada con los ciclos de amplificación realizados. En el ciclo umbral (CT), el número de moléculas del producto de amplificación (XCT) viene dado por la ecuación:
XCT=X0+1+ECTdonde X0 representa el número de moléculas de transcrito iniciales, XCT es la cantidad de moléculas cuando se alcanza el valor de fluorescencia representado por el CT y E es la eficiencia de amplificación (ver apartado siguiente). Se usó el valor de CT de amplificación del gen A170 en una muestra de ARN utilizada como calibrador interno entre placas y para establecer la posición de la línea umbral.

Rectas de eficiencia de transformación
Dichas rectas de eficiencia de amplificación de transcritos para cada gen se obtuvieron realizando la retrotranscripción y posterior amplificación por qRT-PCR en tiempo real de diluciones seriadas desde 2·105 hasta 2·10-2 pg de ARN total de una mezcla de ARN del hígado de Mus spretus. El valor de CT se representa frente al logaritmo de la concentración inicial de ARN por pocillo, representación que permite obtener la eficiencia de amplificación al sustituir el valor de la pendiente (a) de la recta en la ecuación que arroja el ajuste:
E=10-1a-1Esta eficiencia se define como la capacidad de la reacción de duplicar el número de copias en cada ciclo y deben ser iguales para los genes que se comparan.

Rectas de eficiencia de transformación
Una recta patrón permite la conversión de valores de CT en número de transcritos por ng de ARN total. Su obtención requiso usar un ARN obtenido por transcripción in vitro de un fragmento específico, de secuencia y tamaño conocidos, clonado en un vector, del gen Gapdh de ratón PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5QcmlldG8tQWxhbW88L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDAzPC9Z
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ADDIN EN.CITE.DATA 32. Conociendo su secuencia, concentración y masa molecular, se pudo estimar su concentración como número de moléculas/µL. A partir de este ARN se hicieron diluciones seriadas (109 hasta 102 moléculas/µL) que se retrotranscribieron y amplificaron por qRT-PCR en tiempo real, procedimiento recogido en el apartado anterior. La recta patrón se obtuvo a partir del ajuste entre logaritmo del número de moléculas iniciales de ARN por pocillo frente al valor de CT correspondiente obtenido. El número de moléculas de los transcritos cuantificados para cada gen obtuvo por interpolación de los valores de CT obtenidos sobre nuestra recta patrón. Esta aproximación fue posible debido a que la eficiencia de amplificación de los transcritos analizados fue la misma que la obtenida en la recta patrón (100% o muy semejante).

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